連續(xù)生物工藝：Fritjof Linz訪談
賽多利斯斯泰帝生物技術(shù)公司純化技術(shù)副總裁
請(qǐng)問(wèn)是什么推動(dòng)生物制藥行業(yè)探索連續(xù)工藝的呢？
F. Linz: 連續(xù)生物工藝背后的理念是加強(qiáng)生物制藥的生產(chǎn)、提高設(shè)備的輸出，從而降低生產(chǎn)成本。當(dāng)然，對(duì)于不穩(wěn)定的產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，連續(xù)生物工藝是有意義的，而對(duì)非不穩(wěn)定的生物制藥來(lái)說(shuō)也同樣有意義，因?yàn)槭袌?chǎng)所需的年產(chǎn)量很大。無(wú)論哪種情況，連續(xù)生物工藝都應(yīng)該提高生物制藥的質(zhì)量，因?yàn)樗赡芴峁┮恢滦愿叩漠a(chǎn)品。
連續(xù)下游工藝當(dāng)下的趨勢(shì)是什么？
F. Linz: 各大企業(yè)都在努力縮短純化生物制劑的時(shí)間。如果能做到這一點(diǎn)，他們每年可以純化更多的批次，從而提高設(shè)備的吞吐量。您可能會(huì)說(shuō)，許多公司正使用的技術(shù)并不像其它行業(yè)所理解的那樣是真正的連續(xù)工藝。在其它領(lǐng)域，該術(shù)語(yǔ)與通過(guò)提高產(chǎn)品質(zhì)量的單元操作實(shí)現(xiàn)工藝流體連續(xù)流動(dòng)同義。在生物制藥的下游工藝中，我們看到了一種趨勢(shì)，即企業(yè)并行地進(jìn)行批量生產(chǎn)，然后在不同的工藝流之間切換以補(bǔ)充耗材。如果允許在盡可能短的時(shí)間內(nèi)處理必要體積的產(chǎn)品流，那么是否為真正的連續(xù)工藝可能并不那么重要。
您能提供一些公司如何加強(qiáng)其下游工藝的例子嗎？
F. Linz: 賽諾菲在其關(guān)于“加速無(wú)縫抗體純化”的文章中很好地描述了下游工藝的強(qiáng)化。他們快速處理了大量細(xì)胞培養(yǎng)液收獲的小等分試樣，最大限度減少了緩沖液交換，并去除了產(chǎn)品保持步驟。
據(jù)我所知，許多公司都在采用連續(xù)工藝流程的理念，即在他們的工藝中使用流通模式運(yùn)行最后和倒數(shù)第二個(gè)色譜步驟。他們專(zhuān)注于利用膜吸附器等技術(shù)從工藝流中捕獲雜質(zhì)。
多柱色譜法是一種選擇，許多公司正在小規(guī)模研究這種方法。生產(chǎn)經(jīng)理通常關(guān)心的問(wèn)題是設(shè)備的復(fù)雜性、維護(hù)和穩(wěn)定性。如果要在商業(yè)制造環(huán)境中應(yīng)用該技術(shù)，開(kāi)發(fā)工程師需要解決這些問(wèn)題。
工藝強(qiáng)化如何影響設(shè)備設(shè)計(jì)？
F. Linz: 工藝強(qiáng)化能夠減少下游工藝占用的空間。公司可以縮減正在使用的色譜柱的大小，還可以降低樹(shù)脂要求。這可能會(huì)使加工性能逐步提高，但不是生物制藥行業(yè)真正需要的改變。緩沖液使用量減少的幅度相對(duì)較小不會(huì)對(duì)支持工藝所需的基礎(chǔ)設(shè)施產(chǎn)生大的影響。緩沖液消耗實(shí)際上會(huì)對(duì)工藝經(jīng)濟(jì)和設(shè)施的總體占用空間產(chǎn)生重大影響。為了實(shí)現(xiàn)生物制藥生產(chǎn)工藝中純化過(guò)程的全部益處，縮短停留時(shí)間，我們必須優(yōu)化整個(gè)設(shè)施的理念。
加速采用連續(xù)下游工藝需要哪些技術(shù)？
F. Linz: 我們需要改進(jìn)分析技術(shù)，以完全兌現(xiàn)連續(xù)工藝的承諾。公司需要控制影響產(chǎn)品質(zhì)量的參數(shù)，以確保連續(xù)生物工藝保持在預(yù)定義的限制范圍內(nèi)。如果工藝開(kāi)始超越限制范圍，公司必須知道如何才能使其恢復(fù)正常，要做到這一點(diǎn)，他們必須采取正確的措施。您無(wú)法控制自己無(wú)法衡量的東西。
賽多利斯斯泰帝生物技術(shù)公司如何為連續(xù)下游加工做出貢獻(xiàn)？
F. Linz: 我們可以為改進(jìn)連續(xù)下游加工的加工技術(shù)做出貢獻(xiàn)。例如，我們與賽諾菲在一次性ASAP工藝中的合作經(jīng)驗(yàn)為我們提供了如何優(yōu)化和加強(qiáng)單克隆抗體捕獲的見(jiàn)解。這是我們正在做的事情。
我們還在努力了解行業(yè)必須衡量的質(zhì)量屬性，以便通過(guò)這種方式加工生物制藥產(chǎn)品，可以是在線(xiàn)測(cè)量，也可以是近線(xiàn)測(cè)量。近線(xiàn)測(cè)量要求從工藝中取樣，但會(huì)很快生成一個(gè)讀數(shù)，以便實(shí)時(shí)作出決策。賽多利斯最近收購(gòu)的ViroCyt?技術(shù)就是一個(gè)例子。這為疫苗生產(chǎn)商提供了測(cè)量每個(gè)步驟中活躍病毒顆粒數(shù)量的機(jī)會(huì)。有了這些信息，他們可以更好地控制和優(yōu)化生產(chǎn)工藝。
我們可以對(duì)單克隆抗體采取類(lèi)似的方法，并考慮糖基化模式、活性或產(chǎn)品變體等參數(shù)，但我們還沒(méi)有做到這一點(diǎn)。同樣重要的是，該技術(shù)可以用于生產(chǎn)環(huán)境。例如，默克公司使用近線(xiàn)質(zhì)譜測(cè)量技術(shù)，但這種設(shè)備在運(yùn)行環(huán)境中很難運(yùn)行。
之所以喜歡我們的產(chǎn)品，是因?yàn)槲覀兡軌蛲ㄟ^(guò)我們提供的細(xì)胞系、培養(yǎng)基以及我們對(duì)自己技術(shù)運(yùn)作方式的理解來(lái)影響產(chǎn)品質(zhì)量。通過(guò)這種方式來(lái)控制上游工藝的產(chǎn)品質(zhì)量使我們能夠更輕松地進(jìn)行下游工藝。我們可以在產(chǎn)品質(zhì)量方面優(yōu)化整個(gè)工藝，從而為生物制劑的純化提供新的途徑。
10年后，生物制品的純化將會(huì)是什么樣子？
F. Linz: 到那時(shí)，我們將根據(jù)產(chǎn)品的年度需求量擁有多種工藝。將出現(xiàn)批次工藝和以更連續(xù)的方式進(jìn)行的工藝。無(wú)論是采用連續(xù)工藝還是工藝強(qiáng)化，其趨勢(shì)都是縮短下游工藝的停留時(shí)間。各公司將采用新的單元操作組合以及利用新的技術(shù)。下游作業(yè)需要在盡可能短的時(shí)間內(nèi)處理所需體積的產(chǎn)品流。