6件式生物制造設(shè)備的靈活替代品

“中國不一定需要建造一個大型設(shè)施，例如6部15,000L的生物反應(yīng)器。盡管中國市場不像美國或歐盟那樣成熟，但我們有機會從過去汲取教訓(xùn)，并利用最新技術(shù)來進行改進”，周博士表示。

在過去的二十年里，周博士為三大洲眾多多功能生物制劑CMC團隊提供了戰(zhàn)略指導(dǎo)。他曾擔任健贊公司(Genzyme)商業(yè)細胞培養(yǎng)開發(fā)部高級主管約五年。該公司是賽諾菲集團(SANOFI）旗下公司，在連續(xù)生物工藝領(lǐng)域始終保持領(lǐng)先地位。

“這些專為間歇式加工而設(shè)計的大型設(shè)施需要大量投資，要很長時間才能建成。對于建造它們的公司來說，風險相當大。技術(shù)發(fā)展強化了工藝，提高了生產(chǎn)率，讓我們能夠以更小的占地面積運營設(shè)施，甚至考慮到他們可能需要額外基礎(chǔ)設(shè)施，”周博士繼續(xù)表示。

當然，灌注培養(yǎng)本身并不是一項新技術(shù)。公司歷來使用不穩(wěn)定蛋白質(zhì)的灌注工藝，其若在間歇式生物反應(yīng)器中保留幾天則會降解?，F(xiàn)在，在多大程度上企業(yè)可能會考慮非不穩(wěn)定蛋白質(zhì)的灌注工藝？

“當您需要一定量的蛋白質(zhì)（例如抗體）時，連續(xù)工藝的生產(chǎn)力會降低商品成本，同時獲得更一致的產(chǎn)品質(zhì)量。然而，這不是使用灌注的唯一原因。關(guān)鍵是，若你只有一個間歇補料平臺，那么設(shè)施僅限于生產(chǎn)穩(wěn)定的蛋白質(zhì)。如果你有一個連續(xù)的平臺，那就可以生產(chǎn)不穩(wěn)定的重組蛋白或穩(wěn)定的分子，如單克隆抗體。在這方面，連續(xù)平臺更加靈活。在美國和歐盟，有時公司別無選擇，因為平臺是圍繞特定產(chǎn)品構(gòu)建的，但在成長型市場中我們可以吸取這一教訓(xùn)。我們沒有受到傳統(tǒng)基礎(chǔ)設(shè)施的限制，”周博士表示。

間歇補料培養(yǎng)與灌注：哪種方式更具挑戰(zhàn)性？

“從間歇補料操作轉(zhuǎn)換到灌注培養(yǎng)可能極其具有挑戰(zhàn)性，因為人們需要采用新的思維方式，學(xué)習新的技能。然而，衡量任何一種方法的復(fù)雜程度，實際上都是一個視角問題。我們不是在蘋果之間進行比較。如果你詢問多年來采用間歇補料工藝的同事，他們可能會認為灌注是復(fù)雜的，因為需要控制以保持狀態(tài)穩(wěn)定。但如果你問那些長期采用灌注工藝的同事，可能會得到另一種觀點。他們可能會指出，工藝狀態(tài)溫度后，無需擔心產(chǎn)品質(zhì)量變化，也不需要頻繁轉(zhuǎn)換。間歇補料更具動態(tài)性，更難預(yù)測。細胞在這種培養(yǎng)工藝中會很快死亡培養(yǎng)性能曲線會因批次和規(guī)模而異。有了灌注培養(yǎng)，今天將更容易預(yù)測未來的狀況。藥明生物技術(shù)在60天或更長時間內(nèi)獲得的培養(yǎng)物數(shù)據(jù)表明，它們具有高度的可重復(fù)性和一致性。“

連續(xù)生物工藝能否降低商品成本？

2016年在德國哥廷根舉行的“賽多利斯歐洲上下游論壇”期間，Andrew Sinclair（Biopharm Services 總裁兼創(chuàng)始人）觀察到，即使生物反應(yīng)器尺寸減小，在轉(zhuǎn)換為灌注培養(yǎng)時，細胞培養(yǎng)基的使用和成本也會增加。我向周博士詢問，基于藥明生物技術(shù)的經(jīng)驗，連續(xù)培養(yǎng)是否會降低商品成本。

“產(chǎn)品成本總是取決于生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)率和滿足市場需求所需的蛋白質(zhì)量。藥明生物技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)每天超過 2g/L 抗體的生產(chǎn)力，并且可以在較長時間內(nèi)連續(xù)收獲。在間歇補料模式中很難實現(xiàn)這種生產(chǎn)率水平。通過間歇補料培養(yǎng)，你最終會達到極限水平。你幾乎不可能在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下超過10-15g/L。”周博士答道。
“連續(xù)生物工藝可降低下游成本。如果把上游與捕獲步驟無縫集成，則可以避免許多細胞培養(yǎng)澄清的相關(guān)費用。以連續(xù)模式捕獲色譜，由于樹脂利用率更高，因此可顯著減少色譜柱尺寸（圖1）。由于要運行的循環(huán)次數(shù)增加，因而所需的樹脂更少，且現(xiàn)代蛋白A樹脂的壽命高達200個循環(huán)。這在生產(chǎn)臨床材料時特別有用，因為無需再購買和儲存大量樹脂，”他補充道。

中國的連續(xù)生物工藝

討論結(jié)束之際，我請周博士評價了中國連續(xù)生物制造的機遇和挑戰(zhàn)。

“患者給中國生物制藥行業(yè)的發(fā)展帶來了極大的壓力。大家都有智能手機，可以立即收到有關(guān)新型生物制劑最新監(jiān)管批準的消息，他們希望自己、朋友或家人能得到相同的藥品。業(yè)內(nèi)人士迫于壓力積極推動行業(yè)向前發(fā)展，同時也受到了媒體和投資者的關(guān)注。但欲速則不達，不僅沒有做好充分的規(guī)劃，還會犯錯?！?/p>

“中國的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)不像美國那么成熟，美國已有30多年的發(fā)展歷史。中國批準的MAb不到15個，而在美國或其他發(fā)達國家已超過60個。但在不久的將來，你會看到更多的臨床用生物制劑。許多廠商已經(jīng)配備了CMC軟件包，只等中國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準進入臨床試驗”，他告訴我。
“中國對高素質(zhì)技術(shù)人才的需求量極大。很容易就會低估生物制劑生產(chǎn)工藝和運營設(shè)備開發(fā)所需的人才數(shù)量。企業(yè)必須考慮如何建立一個多學(xué)科團隊，不僅是在戰(zhàn)略層面，在執(zhí)行層面也要加強。投資高質(zhì)量團隊勢必會產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品?！?br/>“藥明生物技術(shù)就是這樣做的。它希望成為連續(xù)生物工藝領(lǐng)域的世界領(lǐng)導(dǎo)者，”周博士總結(jié)道。

灌注工藝發(fā)展與轉(zhuǎn)移

灌注工藝的發(fā)展需要很長時間，這是否會影響公司實現(xiàn)臨床用藥的速度？
“可能會影響，如果你必須要設(shè)計一個全新的平臺。如果已具備了人才和基礎(chǔ)構(gòu)造的平臺，那么開發(fā)灌注工藝將很快。有了灌注平臺，就不必再做高水平的開發(fā)了。以較小規(guī)模（例如500L或1,000L）運行的好處是，可以減少最初的投資，更快地構(gòu)件設(shè)施”
“您還可以應(yīng)用麥當勞原則來提高產(chǎn)能。您可以在不同的地方構(gòu)建更多相同設(shè)計的模塊，而不是構(gòu)建一個很大的設(shè)施再向世界各地輸送產(chǎn)品。這種方式可以獲得更大的靈活性，”周博士表示。
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